Autodestrukcja komórek Beta. Tak zaczyna się cukrzyca.


Prof. Ewa Otto-Buczkowska
Prof. Ewa Otto-Buczkowska

O mechanizmach autodestrukcji komórek  β w patogenezie cukrzycy typu 1 pisze Prof.dr hab.med. Ewa Otto-Buczkowska

U podłoża cukrzycy typu 1 leżą procesy apoptozy, czyli zaprogramowanego niszczenia komórek β prowadzącego do ich śmierci. Apoptoza jest to proces fizjologiczny dzięki  niemu  organizm ma możliwość kontrolowania liczby i jakości komórek.  Prowadzi on do eliminacji komórek uszkodzonych, zainfekowanych czy niepotrzebnych. Jednak w pewnych sytuacjach proces ten prowadzić może do destrukcji komórek potrzebnych w organizmie takich jak na przykład   produkujących insulinę komórek  β.

Procesy destrukcji tych komórek,  u osób z grup ryzyka,  rozpoczynają się zwykle bardzo wcześnie często znacznie wyprzedzając kliniczne ujawnienie się cukrzycy.  Czynniki uruchamiające procesy apoptozy są bardzo zróżnicowane i do chwili obecnej nie w pełni wyjaśnione. 

Główną rolę przypisuje się czynnikom genetycznym i środowiskowym.  

Badania genetyczne   wykazały, że dziedziczenie skłonności do zachorowania na cukrzycę typu 1 jest wielogenowe.  Dzięki znacznemu rozwojowi genetyki molekularnej udało się dokładnie określić geny determinujące podatność na cukrzycę typu 1, jak również zidentyfikować geny o charakterze ochronnym.  

Cukrzyca typu 1   rozwija się u osób predysponowanych genetycznie, po wzbudzeniu przez czynniki środowiskowe specyficznej, autoimmunologicznej destrukcji komórek β trzustki.                         

Wydaje się,   że czynniki środowiskowe raczej modyfikują reakcję skierowaną przeciwko własnym antygenom, ale prawdopodobnie nie są niezbędne do rozpoczęcia procesu autoagresji.  Uważa się, że różne czynniki działające poprzez zróżnicowane mechanizmy, mogą wywołać zwiększoną podatność komórek β na apoptozę. 

Stwierdzono  wpływ mikroflory jelitowej na   metabolizm energetyczny organizmu, stany zapalne, układ odpornościowy, przepuszczalność jelit i insulinooporność

 Wysunięto pogląd, że nieprawidłowości w funkcjonowaniu błony śluzowej jelit pod postacią zwiększonej przepuszczalności i wzmożonej aktywności immunologicznej występujące nawet na kilka lat przed ujawnieniem choroby, mogą wywierać istotny wpływ na patogenezę cukrzycy typu 1  

Badania związków między mikroflorą jelitową a cukrzycą typu 1 wskazują , że istnieje wyraźny związek między tym, jakie gatunki bakterii zasiedlają nasze jelita, a rozwojem cukrzycy typu 1. Efektem destrukcji komórek β jest pojawienie się we krwi  autoprzeciwciał.  Są one dowodem potwierdzającym autoimmunologiczne podłoże  cukrzycy. Istotne znaczenie kliniczne mają przeciwciała przeciwwyspowe  (ICA), przeciwciała przeciwinsulinowe (IAA), przeciwciała przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA), a także  przeciwciała przeciw fosfatazie tyrozynowej (IA2A) oraz przeciwciała przeciw  transporterowi cynku 8  (ZnT8A).    

Autoprzeciwciała pojawiają się już przed  klinicznym ujawnieniem się cukrzycy.  Obecność przeciwciał anty-GAD w wysokich mianach   koreluje z wysokim ryzykiem rozwoju insulinozależności  oraz z występowaniem cukrzycy typu 1.   Wykazano, że obecność przeciwciał anty‑GAD może utrzymywać się w wysokich mianach nawet przez  wiele  lat od momentu rozpoznania cukrzycy, w odróżnieniu od innych  przeciwciał, których miana obniżają się dość szybko w miarę klinicznego trwania choroby   

Pamiętać jednak należy, że krążące w ustroju chorego przeciwciała nie są   „sprawcami” destrukcji komórek produkujących insulinę.  W niszczeniu komórek b uczestniczą głównie elementy odporności komórkowej:  

Prowadzenie intensywnych badań dotyczących etiopatogenezy cukrzycy typu 1 jest niezwykle istotnym kierunkiem badań medycznych  Ma  to  na celu   zdobycie wiedzy niezbędnej do opracowania i wdrożenia leczenia przyczynowego cukrzycy.   Niestety jak na razie, ten wzrost nie spowodował odkrycia bezpiecznych, innowacyjnych metod terapii w zakresie prewencji cukrzycy. Skuteczne przeciwdziałanie cukrzycy typu 1 u ludzi,    wymaga interwencji na wielu poziomach, w tym przywrócenia tolerancji wobec antygenów komórek β 

Wybrane pozycje piśmiennictwa 

  1. Chwalba A,  Otto-Buczkowska  E.  Participation of the microbiome in the pathogenesis of diabetes mellitus  Clin Diabetol   2017;6(5):178-181.            
  2. Gianchecchi E, Fierabracci A. On the pathogenesis of insulindependent  diabetes mellitus:   the role of microbiota. Immunol  Res. 2017; 65(1): 242–256,                                                    
  3. Kawasaki E.  i   wsp.  Zinc Transporter 8 Autoantibodies Complement Glutamic Acid Decarboxylase and Insulinoma-Associated antigen-2 Autoantibodies in the Identification and Characterization of Japanese Type 1 Diabetes   J Diabetes Investig  2020 Mar 16.      
  4. Needell JC, Zipris D. The Role of the Intestinal Microbiome in Type 1 Diabetes Pathogenesis.   Curr Diab Rep. 2016; 16(10):89,  
  5. Pirot P., Cardozo AK., Eizirik DL. Mediators and mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 diabetes. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008, 52,156-165.
  6. Redondo MJ.  i  wsp.  Type 1 Diabetes TrialNet Study Group.  Collaborators (1608)  A Type 1 Diabetes Genetic Risk Score Predicts Progression of Islet Autoimmunity and Development of Type 1 Diabetes in Individuals at Risk. Diabetes Care. 2018;41(9):1887-1894.                                
  7. Roep BO, Kracht MJ, van Lummel M, Zaldumbide A.  A roadmap of the generation of neoantigens as targets of the immune system in type 1 diabetes. Curr Opin Immunol. 2016;43:67-73.                                                                                                                               
  8. Siewko K.  i   wsp.    Interleukin-6 and Interleukin-15 as Possible Biomarkers of the Risk of Autoimmune Diabetes Development. Biomed Res Int. 2019;2019:4734063.                                          
  9. Tai N.  I  wsp.  The role of gut microbiota in the development of type 1, type 2 diabetes  mellitus and obesity. Rev Endocr Metab Disord.   2015; 16(1):55–65,                                                  
  10. Tomita T. Apoptosis of pancreatic β-cells in Type 1 diabetes. Bosn J Basic Med Sci. 2017;17(3):183-193.                                                                                                                                 
  11. Xie Z, Chang C, Zhou Z.  Molecular mechanisms in autoimmune type 1 diabetes: a critical review. Clin Rev Allergy Immunol. 2014;47(2):174-192.  
  12. Yang S.  i  wsp.    Analysis of potential hub genes involved in the pathogenesis of Chinese type 1 diabetic patients. Ann Transl Med. 2020;8(6):295.                                                                  Vatanen T.  i  wsp.    DIABIMMUNE Study Group. Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans. Cell. 2016; 165(4):                842–853,   
  13.     Zhou H, Sun L, Zhang S, Zhao X, Gang X, Wang G. Evaluating the Causal Role of Gut Microbiota in Type 1 Diabetes and Its Possible Pathogenic Mechanisms. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:125.